Doktor_No
16.03.2006, 15:21
LANGZEITTHERAPIE MIT CLOPIDOGREL (ISCOVER, PLAVIX) PLUS ASS (ASPIRIN U.A.) OHNE VORTEIL GEGENÜBER ASS ALLEIN
Im Rahmen der Implantation koronarer Stents ist der Nutzen der kurzzeitigen Kombination von niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) mit Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) bei anschließender langfristiger Einnahme von ASS allein unstrittig (a-t 2003; 34: 67-8). Auch bei akutem Koronarsyndrom ist die zeitlich befristete doppelte Thrombozytenaggregationshemmung begründbar (a-t 2001; 32: 91-2). Für den Nutzen einer Dauertherapie mit der Kombination fehlen Belege. Die Langzeiteinnahme von Clopidogrel plus ASS nach Insult oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) hat in der MATCH*-Studie (1) keinen Vorteil gegenüber Clopidogrel allein, steigert aber das Blutungsrisiko (a-t 2004; 35: 62 und 85).
Jetzt erscheint die große CHARISMA*-Studie (2) zum Nutzen einer langfristigen doppelten Thrombozytenaggregationshemmung im Vergleich mit ASS allein bei einem breiten Spektrum von Patienten. Voraussetzung für die Aufnahme ist Alter über 45 Jahre und entweder eine koronare Mehrgefäßkrankheit, die mit Angina pectoris einhergeht oder mit perkutaner koronarer Intervention (PCI) oder Bypass behandelt wurde, oder ein Herzinfarkt, ein ischämischer Schlaganfall oder eine TIA in den zurückliegenden fünf Jahren oder eine symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit (so genannte symptomatische Patienten). Patienten, die diese Einschlusskriterien nicht erfüllen, können bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für eine atherosklerotische Erkrankung wie Diabetes mellitus, asymptomatische Karotisstenose, Hypertonie, Hypercholesterinämie oder Rauchen u.a. ebenfalls teilnehmen. In dieser etwas irreführend als "asymptomatisch" bezeichneten Subgruppe konnten jedoch auch Patienten mit manifester atherosklerotischer Erkrankung sein, beispielsweise mit einem mehr als fünf Jahre zurückliegenden Herzinfarkt. Herzinfarkt, Schlaganfall, TIA, PCI oder koronarer Bypass sind denn auch in dieser Subgruppe jeweils bei 5% bis 10% bekannt. Patienten mit etablierter Indikation für zusätzliches Clopidogrel, wie bei kurz zurückliegendem akuten Koronarsyndrom, sind ausgeschlossen, ebenso solche, die orale Antikoagulanzien, hochdosierte ASS oder nichtsteroidale Antirheumatika einnehmen. Bei geplanter Revaskularisierung kann ein Patient erst nach Abschluss des Eingriffs aufgenommen werden, und nur dann, wenn keine Indikation für Clopidogrel besteht (2,3).
Nach randomisierter Zuteilung nehmen 15.603 Patienten im Mittel 28 Monate lang täglich 75 mg bis 162 mg ASS und entweder zusätzlich 75 mg Clopidogrel oder Plazebo ein. Über die Begleitmedikation entscheiden die Prüfärzte, sie soll aber möglichst internationalen Leitlinien entsprechen. 78% der Teilnehmer gehören zu den "symptomatischen" Patienten. 35% haben einen Herzinfarkt, 25% einen Schlaganfall, 42% einen Diabetes mellitus und 74% eine Hypertonie in der Vorgeschichte (2).
Die doppelte Thrombozytenaggregationshemmung beugt einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache (primärer Endpunkt) mit 6,8% nicht besser vor als ASS allein mit 7,3% (relatives Risiko [RR] 0,93; 95% Vertrauensbereich [CI] 0,83-1,05; p = 0,22). Schwere Blutungen, zu denen intrakranielle und tödlich verlaufende gehören, kommen unter zusätzlichem Clopidogrel in der Tendenz häufiger vor (1,7% vs. 1,3%; RR 1,25; 95% CI 0,97-1,61; p = 0,09). Transfusionsbedürftige mittelschwere Blutungen nehmen signifikant zu (2,1% vs. 1,3%; RR 1,62; 95% CI 1,27-2,10; p < 0,001; Number needed to harm = 125). In einem sekundären Sammelendpunkt, der Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulär bedingten Tod umfasst sowie zusätzlich Krankenhausaufnahme wegen instabiler Angina pectoris, TIA oder Revaskularisierung, ergibt sich ein nominell signifikanter Vorteil für die Kombination (16,7% vs. 17,9%; RR 0,92; 95% CI 0,86-0,995; p = 0,04). Anders als die Komponenten des primären Endpunktes und die schweren Blutungen werden die zusätzlichen Komponenten des sekundären Endpunktes jedoch nicht von einem verblindeten Endpunktkomitee beurteilt. Der mögliche Nutzen wird zudem durch die Risiken aufgewogen: Während die (sekundären) ischämischen Ereignisse insgesamt unter Clopidogrel um 94 abnehmen, nehmen schwere und mittelschwere Blutungen um 93 zu. Die Gesamtsterblichkeit unterscheidet sich mit 4,8% in beiden Gruppen nicht, auch nicht die kardiovaskulär bedingte Mortalität (3,1% vs. 2,9%) (2,3).
Mindestens 18 prädefinierte Subgruppen werden untersucht. Dabei ergibt sich in der Gruppe der "symptomatischen" Patienten hinsichtlich des primären Endpunktes ein knapp signifikanter Vorteil für die Kombination (6,9% vs. 7,9%; RR 0,88; 95% CI 0,77-0,998; p = 0,046), in der Gruppe der so genannten asymptomatischen Patienten scheint sich zusätzliches Clopidogrel eher nachteilig auszuwirken (6,6% vs. 5,5%; RR 1,2; 95% CI 0,91-1,59; p = 0,20) (2). Ein Nutzen für Erstere ist damit jedoch nicht belegt: Trotz multiplen Testens fehlt eine Adjustierung, mit der die Signifikanz des Ergebnisses keinen Bestand hätte. Die Unterteilung der Subgruppen ist zudem artifiziell durch die Aufnahmekriterien bedingt, klinisch aber wegen des Vorkommens manifester atherosklerotischer Erkrankungen und multipler Risikofaktoren hier wie dort fragwürdig. Valide Schlüsse lassen sich aus dieser Analyse nicht ableiten. Dem Befund stehen zudem die Ergebnisse der MATCH-Studie mit Schlaganfall- und TIA-Patienten entgegen, nach denen der signifikante Anstieg des Risikos schwerer und lebensbedrohlicher Blutungen unter der doppelten Thrombozytenaggregationshemmung die nichtsignifikante Reduktion ischämischer Komplikationen überwiegt (1).
- Langzeiteinnahme von Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) zusätzlich zu niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS, ASPIRIN u.a.) beugt bei Patienten mit manifester atherosklerotischer Erkrankung oder hohem atherosklerotischen Risiko Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache nicht besser vor als Low-dose-ASS allein.
- Unter der Kombination nehmen schwere Blutungen tendenziell, mittelschwere Blutungen signifikant zu.
- Die Gesamtsterblichkeit unterscheidet sich nicht.
- Das Ergebnis einer Subgruppenanalyse mit marginal signifikantem Wirksamkeitsvorteil für die Kombination hat aus methodischen und klinischen Gründen keine Aussagekraft.
- Monotherapie mit Low-dose-ASS bleibt Mittel der Wahl in der Langzeitsekundärprävention bei manifester atherosklerotischer Erkrankung.
- Für die Primärprävention einer atherosklerotischen Erkrankung mit Thrombozytenaggregationshemmern sehen wir derzeit ohnehin keine Indikation, auch nicht für ASS allein (a-t 2005; 36: 48-9).
1 DIENER, H.-C. et al.: Lancet 2004; 364: 331-7
2 BHATT, D.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2006; 354; published online 12. März 2006
3 BHATT, D.L. et al.: Am. Heart J. 2004; 148: 263-8
* CHARISMA = Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance; MATCH = Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High risk patients
Im Rahmen der Implantation koronarer Stents ist der Nutzen der kurzzeitigen Kombination von niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS; ASPIRIN u.a.) mit Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) bei anschließender langfristiger Einnahme von ASS allein unstrittig (a-t 2003; 34: 67-8). Auch bei akutem Koronarsyndrom ist die zeitlich befristete doppelte Thrombozytenaggregationshemmung begründbar (a-t 2001; 32: 91-2). Für den Nutzen einer Dauertherapie mit der Kombination fehlen Belege. Die Langzeiteinnahme von Clopidogrel plus ASS nach Insult oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA) hat in der MATCH*-Studie (1) keinen Vorteil gegenüber Clopidogrel allein, steigert aber das Blutungsrisiko (a-t 2004; 35: 62 und 85).
Jetzt erscheint die große CHARISMA*-Studie (2) zum Nutzen einer langfristigen doppelten Thrombozytenaggregationshemmung im Vergleich mit ASS allein bei einem breiten Spektrum von Patienten. Voraussetzung für die Aufnahme ist Alter über 45 Jahre und entweder eine koronare Mehrgefäßkrankheit, die mit Angina pectoris einhergeht oder mit perkutaner koronarer Intervention (PCI) oder Bypass behandelt wurde, oder ein Herzinfarkt, ein ischämischer Schlaganfall oder eine TIA in den zurückliegenden fünf Jahren oder eine symptomatische periphere arterielle Verschlusskrankheit (so genannte symptomatische Patienten). Patienten, die diese Einschlusskriterien nicht erfüllen, können bei Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für eine atherosklerotische Erkrankung wie Diabetes mellitus, asymptomatische Karotisstenose, Hypertonie, Hypercholesterinämie oder Rauchen u.a. ebenfalls teilnehmen. In dieser etwas irreführend als "asymptomatisch" bezeichneten Subgruppe konnten jedoch auch Patienten mit manifester atherosklerotischer Erkrankung sein, beispielsweise mit einem mehr als fünf Jahre zurückliegenden Herzinfarkt. Herzinfarkt, Schlaganfall, TIA, PCI oder koronarer Bypass sind denn auch in dieser Subgruppe jeweils bei 5% bis 10% bekannt. Patienten mit etablierter Indikation für zusätzliches Clopidogrel, wie bei kurz zurückliegendem akuten Koronarsyndrom, sind ausgeschlossen, ebenso solche, die orale Antikoagulanzien, hochdosierte ASS oder nichtsteroidale Antirheumatika einnehmen. Bei geplanter Revaskularisierung kann ein Patient erst nach Abschluss des Eingriffs aufgenommen werden, und nur dann, wenn keine Indikation für Clopidogrel besteht (2,3).
Nach randomisierter Zuteilung nehmen 15.603 Patienten im Mittel 28 Monate lang täglich 75 mg bis 162 mg ASS und entweder zusätzlich 75 mg Clopidogrel oder Plazebo ein. Über die Begleitmedikation entscheiden die Prüfärzte, sie soll aber möglichst internationalen Leitlinien entsprechen. 78% der Teilnehmer gehören zu den "symptomatischen" Patienten. 35% haben einen Herzinfarkt, 25% einen Schlaganfall, 42% einen Diabetes mellitus und 74% eine Hypertonie in der Vorgeschichte (2).
Die doppelte Thrombozytenaggregationshemmung beugt einem Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache (primärer Endpunkt) mit 6,8% nicht besser vor als ASS allein mit 7,3% (relatives Risiko [RR] 0,93; 95% Vertrauensbereich [CI] 0,83-1,05; p = 0,22). Schwere Blutungen, zu denen intrakranielle und tödlich verlaufende gehören, kommen unter zusätzlichem Clopidogrel in der Tendenz häufiger vor (1,7% vs. 1,3%; RR 1,25; 95% CI 0,97-1,61; p = 0,09). Transfusionsbedürftige mittelschwere Blutungen nehmen signifikant zu (2,1% vs. 1,3%; RR 1,62; 95% CI 1,27-2,10; p < 0,001; Number needed to harm = 125). In einem sekundären Sammelendpunkt, der Herzinfarkt, Schlaganfall und kardiovaskulär bedingten Tod umfasst sowie zusätzlich Krankenhausaufnahme wegen instabiler Angina pectoris, TIA oder Revaskularisierung, ergibt sich ein nominell signifikanter Vorteil für die Kombination (16,7% vs. 17,9%; RR 0,92; 95% CI 0,86-0,995; p = 0,04). Anders als die Komponenten des primären Endpunktes und die schweren Blutungen werden die zusätzlichen Komponenten des sekundären Endpunktes jedoch nicht von einem verblindeten Endpunktkomitee beurteilt. Der mögliche Nutzen wird zudem durch die Risiken aufgewogen: Während die (sekundären) ischämischen Ereignisse insgesamt unter Clopidogrel um 94 abnehmen, nehmen schwere und mittelschwere Blutungen um 93 zu. Die Gesamtsterblichkeit unterscheidet sich mit 4,8% in beiden Gruppen nicht, auch nicht die kardiovaskulär bedingte Mortalität (3,1% vs. 2,9%) (2,3).
Mindestens 18 prädefinierte Subgruppen werden untersucht. Dabei ergibt sich in der Gruppe der "symptomatischen" Patienten hinsichtlich des primären Endpunktes ein knapp signifikanter Vorteil für die Kombination (6,9% vs. 7,9%; RR 0,88; 95% CI 0,77-0,998; p = 0,046), in der Gruppe der so genannten asymptomatischen Patienten scheint sich zusätzliches Clopidogrel eher nachteilig auszuwirken (6,6% vs. 5,5%; RR 1,2; 95% CI 0,91-1,59; p = 0,20) (2). Ein Nutzen für Erstere ist damit jedoch nicht belegt: Trotz multiplen Testens fehlt eine Adjustierung, mit der die Signifikanz des Ergebnisses keinen Bestand hätte. Die Unterteilung der Subgruppen ist zudem artifiziell durch die Aufnahmekriterien bedingt, klinisch aber wegen des Vorkommens manifester atherosklerotischer Erkrankungen und multipler Risikofaktoren hier wie dort fragwürdig. Valide Schlüsse lassen sich aus dieser Analyse nicht ableiten. Dem Befund stehen zudem die Ergebnisse der MATCH-Studie mit Schlaganfall- und TIA-Patienten entgegen, nach denen der signifikante Anstieg des Risikos schwerer und lebensbedrohlicher Blutungen unter der doppelten Thrombozytenaggregationshemmung die nichtsignifikante Reduktion ischämischer Komplikationen überwiegt (1).
- Langzeiteinnahme von Clopidogrel (ISCOVER, PLAVIX) zusätzlich zu niedrig dosierter Azetylsalizylsäure (ASS, ASPIRIN u.a.) beugt bei Patienten mit manifester atherosklerotischer Erkrankung oder hohem atherosklerotischen Risiko Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aus kardiovaskulärer Ursache nicht besser vor als Low-dose-ASS allein.
- Unter der Kombination nehmen schwere Blutungen tendenziell, mittelschwere Blutungen signifikant zu.
- Die Gesamtsterblichkeit unterscheidet sich nicht.
- Das Ergebnis einer Subgruppenanalyse mit marginal signifikantem Wirksamkeitsvorteil für die Kombination hat aus methodischen und klinischen Gründen keine Aussagekraft.
- Monotherapie mit Low-dose-ASS bleibt Mittel der Wahl in der Langzeitsekundärprävention bei manifester atherosklerotischer Erkrankung.
- Für die Primärprävention einer atherosklerotischen Erkrankung mit Thrombozytenaggregationshemmern sehen wir derzeit ohnehin keine Indikation, auch nicht für ASS allein (a-t 2005; 36: 48-9).
1 DIENER, H.-C. et al.: Lancet 2004; 364: 331-7
2 BHATT, D.L. et al.: N. Engl. J. Med. 2006; 354; published online 12. März 2006
3 BHATT, D.L. et al.: Am. Heart J. 2004; 148: 263-8
* CHARISMA = Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance; MATCH = Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High risk patients