Domperidon, Darm-Motilität

[Tanja13]

Hallo,
ich habe ein Problem mit dem Verständnis von Prokinetika. Inbesondere meine ich Domperidon.
Domperidon soll über Antagonismus am D2-Rezeptor wirken und so die Darmmotilität fördern. Ich fand in einem Artikel folgendes: "Dopamin bewirkt eine Verminderung der Osophagusperistaltik und des Drucks des unteren Osophagussphinkters, der Magenperistaltik sowie des Magentonus, es hemmt die antroduodenale Koordination und vermehrt den duodenogastrischen Reflux [8, 9, 11]." In diesem Artikel ging es um Dopamin-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt, es wurde aber nicht erwähnt, ob es sich nun um D1- oder D2-Rezeptoren handelt. Da Domperidon aber D2-antagonistisch wirkt, gehe ich davon aus, dass D2-Rezeptoren gemeint sind.

Nun mein Problem: D2-Rezeptoren sind Gi-gekoppelt, d.h. es kommt zur einer Hemmung der Adenylylcyclase und damit zu einem Absinken der cAMP-Konzentration. Da es sich nun bei der Muskulatur im Darmbereich um glatte Muskulatur handelt, müsste ein Absinken der cAMP-Konzentration die Kontraktilität in diesem Bereich fördern, da cAMP die Proteinkinase A aktiviert, die die Myosin-Light-Chain-Kinase phosphoryliert und damit hemmt und so zu einer Relaxation der glatten Muskulatur führt.

Wenn jetzt Domperidon z.B. als Antagonist am D2-Rezeptor wirkt, müsste dann die cAMP-Konzentration steigen, was letztlich, meiner Meinung nach zu einer Relaxation der Muskulatur führen müsste. Aber Domperidon steigert doch die Motilität, das passt doch irgendwie nicht zusammen.
Könnt Ihr mir das erklären?

Vielen Dank im Voraus!

[Flemingulus]

Wenn jetzt Domperidon z.B. als Antagonist am D2-Rezeptor wirkt, müsste dann die cAMP-Konzentration steigen, was letztlich, meiner Meinung nach zu einer Relaxation der Muskulatur führen müsste. Aber Domperidon steigert doch die Motilität, das passt doch irgendwie nicht zusammen.

Dopamin kann über einen D2-vermittelten cAMP-Abfall in der glatten Muskulatur i. d. Tat den Muskeltonus erhöhen, was durch Domperidon wiederum antagonisert wird (direkter Domperidon-Effekt auf glatte Muskulatur => Muskeltonus sinkt).

Bedenkbar ist in dem Zusammenhang auch, dass Gi-Signalwege über eine Aktivierung der Phospholipase C zu einem Calciumanstieg führen können und D2-Rezeptoren so evlt auch (hypothetisch!) zusätzliche direkte (aber cAMP-unabhängige) kontraktionsfördernde Effekte auf die glatte Muskulatur vermitteln könnten (die wiederum durch Domperidon antagonisiert würden). Ob das eine relevante Rolle spielt, scheint mir aber fraglich.

Andererseits kann Dopamin aber via D2-Rezeptoren auch die Ausschüttung von ACh aus Neuronen des Plexus Myenericus hemmen und damit relaxierend wirken, was ebenfalls durch Domperidon gehemmt wird (indirekter Domperidon-Effekt via Cholinerge Neurone => Muskeltonus steigt).

Außerdem ist das letzte Wort wohl noch nicht gesprochen, ob Domperidon nicht auch noch D2-unabhängige Effekte hat (obwohl es z. B. wohl praktisch nicht relevant auf 5-HT4-Rezeptoren wirkt [im Gegensatz zu Metoclopramid]).

Unterm Strich kommt jedenfalls eine Vorwärtsperistaltik zustande. ;-)