Abbauweg Benzodiazepine

[RS-USER-Neal]

Hallo ihr Lieben,
ich hätte da mal wieder eine Frage und zwar:
Wie werden Benzodiazepine eigentlich verstoffwechselt und abgebaut. Wie sie wirken ist mir noch klar, aber der Abbau würde mich mal interessieren.

LG Neal

[RS-USER-Katja]

Original geschrieben von Neal

Wie werden Benzodiazepine eigentlich verstoffwechselt und abgebaut. Wie sie wirken ist mir noch klar, aber der Abbau würde mich mal interessieren
Darauf gibt es keine allgemeingültige Antwort, fürchte ich. Okay, sie werden hepatisch metabolisiert, und die meisten werden erstmal über eine Phase-I-Reaktion abgebaut. Das kann zu aktiven Zwischenmetaboliten führen (z.B. Hydroxymidazolam aus Midazolam). Daran schließt sich der Abbau via Phase II an.

Andere Benzos, etwa Lorazepam und Oxazepam, werden direkt via Phase-II-Reaktion abgebaut.


Nochmal zur Erinnerung: Phase I heißt Oxydation, Reduktion, Decarboxylierung und Hydrolyse, hepatisch und meist via Cytochrom P450 (Ausnahmen sind z.B. die Pseudocholinesterasen zum Abbau von Succi). Diese Phase unterliegt am stäksten der Enzyminduktion durch andere Pharmaka oder Alkohol und wird durch Lebererkrankungen wie Cirrhose vermindert. Es können wirksame und/oder unwirksame Metaboliten entstehen.
Phase II kann direkt den Abbau anfangen oder den Abbau via Phase I fortsetzen. In der Regel entstehen hier durch Glucoronidierung (oder Acetylierung, Sulforonidierung oder sonstwas) unwirksame, wasserlösliche Metaboliten, die via Galle oder Niere ausgeschieden werden.

Hier endet das spontane Wissen... wenn Du mehr wissen willst, muß ich ein Pharmabuch suchen :)

[RS-USER-Rippenspreizer]

Mann, jede Antwort von Katja macht weitere Kommentare überflüssig :compy:
Toll und Danke für die schnelle Weiterbildung.

Daniel

[Morbus X]

Ja, die Frau ist echt der Hammer! ;)

Mein Wissen endete auch bei der hepatischen Metabolisierung. Eine Frage hätt ich noch: Das ist ja alles ein und die selbe Wirkstoffklasse, warum geht das eine gleich über Phase-2 und das andere erst über Phase-1?
Warum wirkt das eine nur 1-2 Std. und Diazepam hat eine Halbwertszeit von 24h?

[RS-USER-Häuptling weiße Wolke]

Original geschrieben von Katja

Hier endet das spontane Wissen... wenn Du mehr wissen willst, muß ich ein Pharmabuch suchen :)

LOL!!!

Ich hätte schon ab dem ersten Satz im Pharma-Buch nachschauen müssen!:D

Respekt!!!:-p

[RS-USER-Neal]

Nein, das ist erst mal genug und ziemlich beeindruckend das du das so weißt...
Nur die Frage von Morbus X fänd ich auch spannend hat das mit den verschiedenen Molekülgrößen zu tun oder damit das manche nur über andere Zwischenstufen abbaubar sind oder womit?

[RS-USER-Bärentöter]

tja, Katja halt...
:kiss:
spare ich mir schon mal das nachschlagen!

[RS-USER-Katja]

Original geschrieben von Morbus X
Ja, die Frau ist echt der Hammer! ;)

Mein Wissen endete auch bei der hepatischen Metabolisierung. Eine Frage hätt ich noch: Das ist ja alles ein und die selbe Wirkstoffklasse, warum geht das eine gleich über Phase-2 und das andere erst über Phase-1?
Warum wirkt das eine nur 1-2 Std. und Diazepam hat eine Halbwertszeit von 24h?
Zu eins: Das mußt Du die Leber fragen, das kam in meinen Lehrbüchern nie vor...

Zweitens: Die Halbwertzeit hat bei den allermeisten Stoffen nichts mit der Wirkdauer zu tun; die Wirkdauer wird durch die Umverteilung in die anderen Kompartmente bestimmt.
.... argh, ich muß in den OP, später mehr....

[RS-USER-Katja]

So, nun nochmal in Ruhe.

Also erstmal hat die Wirkdauer wie gesagt nichts mit der HWZ zu tun, denn die Wirkung wird bei den meisten Medis durch Umverteilung in die anderen Kompartimente (Muskel, Fett) begrenzt, während die HWZ vom tatsächlichen Abbau abhängig ist.
Dann ist es noch ein Unterschied, ob beim Abbau wirksame Metaboliten entstehen (was bei Diazepam der Fall ist, ebenso bei Tetrazepam oder Fluni...äh, wie auch immer: Rohypnol), die teils zwar schwächer, aber länger wirken als die Grundsubstanz.
Midazolam z.B. wird wie erwähnt zu Hydroxymidazolam abgebaut, was kürzer und schwächer wirksam ist als Midazolam und somit bei Otto Normalbürger wenig Effekt hat (wenn man es nicht über Tage infundiert), aber dafür bei Niereninsuffizienz akkumuliert, weil es nicht ausgeschieden wird.


Ansonsten
:-blush :-blush :-blush Danke für das Lob, aber sowas fragen die Sausäcke für's DEAA, da muß man das ja lernen....

[RS-USER-pille]

Hier mal eine Übersicht der wichtigsten pharmakokinetischen Daten aus meinem Rechner herausgequetscht:
Ich denke mal, für jeden ist was dabei...

Flunitrazepam (Rohypnol / Fluninoc...etc...)

4. 1 - Pharmakokinetische Daten

4. 1. 1 - Max. Plasma-Konzentration (t max/C max/AUC)
- 1 mg p.o. nüchtern:
Cmax: 6-11 ng/ml
tmax: 0,75-2 h
- i.m.:
tmax: 30-45 min

4. 1. 2 - Therapeutischer Plasma-Konzentrationsbereich
- wirksame Plasmakonzentrationen hinsichtlich Anxiolyse, mäßiger Sedation liegen vor bei Werten >6 ng/ml;
- eine ausgeprägte Sedation bzw. Schlaf setzt ein bei Plasmaspiegeln von 12-15 ng/ml

4. 1. 3 - Mittlere steady-state-Konzentration (Standarddos)
(erreicht nach 5 d:) Cmin: 3-4 ng/ml nach mehrfacher 2 mg-Dosis p.o. (identisch der steady-state-Konzentration des aktiven Metaboliten N-Desmethyl-Flunitrazepam, hier allerdings keine minimal effektive Konzentration, da schwächere Wirksamkeit)

4. 1. 4 - (Terminale) Eliminationshalbwertszeit

4. 1. 4. 1 - Eliminationshalbwertszeit: Wirkstoff
10-35 h

4. 1. 4. 2 - Eliminationshalbwertszeit: aktive Metabolite
N-Desmethyl-Flunitrazepam: 28 h (Kumulation möglich)

4. 2 - Wirkungszeitverlauf

4. 2. 1 - Wirkungseintritt
Sedation, i.m., p.o.: 20-30 min post appl.
Anaesthesie, i.v.: 1-3 min (Bewusstlosigkeit)

4. 2. 2 - Wirkungsmaximum
Sedation, i.m., p.o.: 1-2 h post appl.

4. 2. 3 - Wirkungsdauer
Sedation, p.o.: 8 h

4. 2. 4 - Ergänzungen zum Wirkungszeitverlauf
Wirksame Plasmakonzentrationen werden (nach oraler Gabe) nach 10-20 min erreicht; ein Abfall des Plasmaspiegels unter die minimal effektive Grenze wird nach Gabe von 2 mg Flunitrazepam p.o. bei gesunden Erwachsenen nach 8 h erreicht, bei niedrigeren Dosen früher.

4. 3 - Resorption/Absorption

4. 3. 1 - Resorptionsquote
p.o.: nahezu 100%, Halbwertszeit 20 min

4. 3. 2 - Bioverfügbarkeit
80-90% (oral);
95% (i.m.);
50% (rektal)

4. 4 - Verteilung

4. 4. 1 - Verteilungsvolumen
2,5-4,0 (-5,5) l/kg

4. 4. 2 - Plasmaproteinbindung
80%

4. 4. 4 - Liquorgängigkeit
nach Resorption rasche Aufnahme in den Liquor, sonst keine Angaben

4. 4. 5 - Verteilung, sonstige Angaben
- Verteilungshalbwertszeit: 1,8 h
- 24 h nach einer i.v. Dosis wurde eine 50%ige Elimination aus den Geweben beobachtet

4. 5 - Clearance

4. 5. 2 - Metabolismus/Biotransformation
Flunitrazepam wird zu mehr als 95% hepatisch metabolisiert. Metabolismus und Elimination sind altersunabhängig.
Im Blut nachgewiesen wurden ein durch Reduktion entstandenes 7-Aminoderivat, das Desmethylderivat (Hauptmetaboliten) und ein nach Bildung eines 3-Hydroxyderivates entstandenes Glucuronid.

4. 5. 3 - Aktive Metaboliten (incl. Eliminationsweg)
N-Desmethyl-Flunitrazepam ist pharmakologisch aktiv (geringer als Flunitrazepam). Elimination v.a. durch Biotransformation. Das 7-Amino-Derivat ist möglicherweise ebenfalls pharmakologisch aktiv.

4. 5. 4 - Gesamtclearance
totale Plasma-Clearance (94-)120-140 ml/min

4. 5. 6 - Clearance extrarenal
hepatische Clearance 95-250 ml/min; wegen der relativ langsamen Elimination kann Flunitrazepam bei täglicher Gabe kumulieren

4. 5. 7 - Ausscheidung

4. 5. 7. 1 - Ausscheidung, renal
80%, Hauptmetabolit im Urin: 7-Amino-Flunitrazepam, Flunitrazepam/N-Desmethyl-Flunitrazepam: < 2%

4. 5. 7. 2 - Ausscheidung, biliär/intestinal
10%

4. 5. 7. 4 - Angaben zum Übergang in die Muttermilch

4. 5. 7. 4. 1 - Übergang in die Muttermilch
ja

4. 5. 7. 4. 2 - Ergänzungen zum Übergang in die Muttermilch
Bei einmaliger Anwendung in therapeutischer Dosierung erreicht die Substanz in der Milch keine pharmakologisch wirksamen Konzentrationen.
Bei wiederholter oder hoher Dosierung können in der Milch höhere Konzentrationen als im Plasma erreicht werden, es kommt u.U. zur Kumulation in der Milch.

4. 5. 8 - Nichtlinearität als Dosisabhängigkeit
(Die Kinetik von Flunitrazepam verhält sich im oralen Dosisbereich von 0,5-4 mg dosislinear.)

4. 6 - Angaben zur Dialysierbarkeit

4. 6. 1 - Dialysierbarkeit
nein

4. 6. 2 - Ergänzungen zur Dialysierbarkeit
Auf Grund der hohen Plasmaeiweißbindung und des großen Verteilungsvolumen kann Hämodialyse (wie auch forcierte Diurese) wahrscheinlich nur wenig Substanz aus dem Organismus eliminiert werden.

4. 7 - Kinetik bei pathophys. Zuständen/bes. Lebensalter

4. 7. 1 - Kinetik bei Niereninsuffizienz
cave: Kumulation stärker ausgeprägt als bei Nierengesunden

4. 7. 3 - Kinetik im hohen Lebensalter
stärker ausgeprägte Kumulationsgefahr

4. 7. 4 - Kinetik im Kindesalter
3-10 Jahre: totale Clearance 8-12 ml/min/kg

4. 7. 5 - Kinetik bei Neugeborenen/Säuglingen
bei wiederholter Applikation Kumulation v.a. wegen unausgereifter Glucuronidierungskapazität der Leber, totale Clearance 0,15 l/h/kg, mit zunehmendem postnatalem Alter ansteigend



Diazepam (Valium & Co...)

4. 1 - Pharmakokinetische Daten

4. 1. 1 - Max. Plasma-Konzentration (t max/C max/AUC)
oral:
- tmax: 1h
- Cmax: etwa 200 ng/ml (Dosis 10 mg)
i.m.:
- tmax: 1h
rektal:
- tmax: 0,5-7h (Suppositorien) bzw. 10-20 min (Lösung)
- Cmax: 96-272 ng/ml
(Suppositorien, Dosis 10 mg) bzw. 369 ng/ml (Lösung, Dosis 10 mg)
- AUC: 4152-6729 h x ng/ml (Suppositorien, Dosis 10 mg)

4. 1. 2 - Therapeutischer Plasma-Konzentrationsbereich
Dosis 10 mg i.v./i.m.: 250-600 ng/ml

4. 1. 3 - Mittlere steady-state-Konzentration (Standarddos)
(bei regelmäßiger täglicher Einnahme steady state altersabhängig innerhalb von 5-15 Tagen)
Dosis 10 mg/d: 90-225 ng/ml

4. 1. 4 - (Terminale) Eliminationshalbwertszeit

4. 1. 4. 1 - Eliminationshalbwertszeit: Wirkstoff
alpha-Phase: etwa 1-3h (Verteilung)
beta-Phase: 20-50(-60)h

4. 1. 4. 2 - Eliminationshalbwertszeit: aktive Metabolite
- N-Desmethyldiazepam: 30-100h
- Temazepam: 10-20h
- Oxazepam: 5-15h

4. 1. 5 - Sonstige pharmakokinetische Angaben
- Die Plasmakonzentration sinkt nach einer einzelnen i.v. Injektion in Folge rascher Verteilung sehr schnell ab.
- Insgesamt zeigen die pharmakokinetischen Parameter von Diazepam eine große interindividuelle Variabilität.

4. 2 - Wirkungszeitverlauf

4. 2. 1 - Wirkungseintritt
rektale Lösung, Anwendung bei Krampfzuständen: 5-10 min nach Applikation
rektal, Suppositorium: 30 min nach Applikation
i.v.: 1-5 min nach Applikation
p.o.: 15-30 min nach Applikation

4. 3 - Resorption/Absorption

4. 3. 2 - Bioverfügbarkeit
- p.o./i.m.: 75-80% (p.o.: ggf. höher, abhängig von galenischer Zusammensetzung)
- rektal (Lösung): bis zu 100%
- i.v. Emulsion: 93%

4. 3. 3 - Ergänzungen zur Resorption
oral: Resorption nahezu vollständig
rektal: Resorption unvollständig bei Anwendung von Suppositorien bzw. rasch und vollständig bei Applikation rektaler Lösung

4. 4 - Verteilung

4. 4. 1 - Verteilungsvolumen
0,95-1,1 l/kg KG

4. 4. 2 - Plasmaproteinbindung
95-99%

4. 4. 3 - Gewebebindung
Diazepam wird rasch in die Gewebe verteilt, v.a. Leber und Gehirn.

4. 4. 4 - Liquorgängigkeit
Diazepam ist lipophil und gelangt rasch mit seinem aktiven Hauptmetaboliten in die zerebrospinale Flüssigkeit (Konzentration ca. 1,6% der korrespondierenden Plasmakonzentration)

4. 4. 5 - Verteilung, sonstige Angaben
Verteilungshalbwertszeit: bis zu 3h

4. 5 - Clearance

4. 5. 2 - Metabolismus/Biotransformation
Der Abbau von Diazepam erfolgt hauptsächlich in der Leber zu den Metaboliten N-Desmethyldiazepam (Nordazepam), Temazepam und Oxazepam.
Diazepam ist Substrat der Cytochrom P 450-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19 und 3A4 (CYP2C19 und 3A4 werden durch Diazepam gehemmt).
CYP2C19 katalysiert die Demethylierungsreaktion von Dizepam zu Desmethyldiazepam sowie von Temazepam zu Oxazepam, CYP3A4 die C3-Hydroxylierungsreaktion von Diazepam zu Temazepam und von Desmethylazepam zu Oxazepam.
Die wichtigste Phase II-Reaktion ist die Konjugation zu Glucuroniden.

4. 5. 3 - Aktive Metaboliten (incl. Eliminationsweg)
Temazepam, Desmethyldiazepam und Oxazepam: weitere hepatische Biotransformation, renale Elimination als Glucuronide
(Nur 20% der Metabolite treten in den ersten 72h im Harn auf. Bei mehrmaliger Dosierung überwiegt der Anteil von Desmethyldiazepam bei großen interindividuellen Unterschieden. Desmethyldiazepam kann bei wiederholter Anwendung kumulieren und teilweise therapeutisch wirksame Serumspiegel erreichen.)
Parameter von Desmethyldiazepam, Dosis 10 mg Diazeam rektal:
- tmax: 61-63h
- Cmax: 27-28 ng/ml
(Dosis 10 mg)
- AUC: 2955-3005 h x ng/ml

4. 5. 4 - Gesamtclearance
20-30 ml/min

4. 5. 7 - Ausscheidung

4. 5. 7. 1 - Ausscheidung, renal
etwa 70% einer Dosis, <25% als unveränderte Substanz

4. 5. 7. 2 - Ausscheidung, biliär/intestinal
biliär: untergeordneter Eliminationsweg

4. 5. 7. 4 - Angaben zum Übergang in die Muttermilch

4. 5. 7. 4. 1 - Übergang in die Muttermilch
ja

4. 5. 7. 4. 2 - Ergänzungen zum Übergang in die Muttermilch
Diazepam und sein Hauptmetabolit N-Desmethyldiazepam gehen in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch beträgt ca. 10% der maternalen Plasmakonzentration, die Milch-Plasma-Ratio zeigt dabei deutliche individuelle Unterschiede (0,1-0,3). Einschließlich des Metaboliten können bei voll gestillten Kindern bis zu 13% der mütterlichen Dosis über die Milch appliziert werden (maternale Dosis 10-40 mg Diazepam).

4. 6 - Angaben zur Dialysierbarkeit

4. 6. 1 - Dialysierbarkeit
ja

4. 7 - Kinetik bei pathophys. Zuständen/bes. Lebensalter

4. 7. 1 - Kinetik bei Niereninsuffizienz
- verlangsamte Elimination
- reduzierte Plasmaproteinbindung

4. 7. 2 - Kinetik bei Leberinsuffizienz/-funktionsstörungen
- um Faktor 2 verlangsamte Elimination
- Leberzirrhose: Gesamtclearance 14 ml/min
- reduzierte Plasmaproteinbindung

4. 7. 3 - Kinetik im hohen Lebensalter
- um Faktor 2-4 verlangsamte Elimination
- mit steigendem Alter zunehmendes Verteilungsvolumen, etwa 2 l/kg KG

4. 7. 5 - Kinetik bei Neugeborenen/Säuglingen
Diazepam wird von Neugeborenen wesentlich langsamer metabolisiert und eliminiert als von Kindern und Erwachsenen.
Bei Frühgeborenen ist die Halbwertszeit wegen der unreifen Leber- und Nierenfunktion erheblich verzögert und kann bis zu 10 Tage betragen.
Plasmaproteinbindung: 84-86%

4. 7. 7 - Sonstige Angaben zu Besonderheiten der Kinetik
Bei etwa 3% der Bevölkerung (so genannte poor metabolizer vom CYP2C19 Typ) kann die Elimination um den Faktor 2 verlangsamt sein.


Midazolam (Dormicum):

4. 1 - Pharmakokinetische Daten

4. 1. 1 - Max. Plasma-Konzentration (t max/C max/AUC)
oral:
Cmax: 70-154 ng/ml (Dosis 15 mg)
tmax: 0,5-1,5h
rektal (Lösung):
tmax: 30 min
parenteral (i.m.):
tmax: 30 min
Cmax: etwa 200 ng/ml (Dosis 12,5 mg)
parenteral (i.v.):
Cmax: etwa 324 ng/ml (Dosis 75 µg/kg)

4. 1. 2 - Therapeutischer Plasma-Konzentrationsbereich
Sedation: 50-100 ng/ml
Amnesie: 100 ng/ml
zuverlässige Narkose: etwa 400-500 ng/ml

4. 1. 3 - Mittlere steady-state-Konzentration (Standarddos)
Bei Infusion von 0,025-0,04 mg/kg x h liegen die mittleren Gleichgewichtskonzentrationen um 50 µg/l (etwa die untere sedativ-hypnotische Wirkgrenze).

4. 1. 4 - (Terminale) Eliminationshalbwertszeit

4. 1. 4. 1 - Eliminationshalbwertszeit: Wirkstoff
1,5-2,5(-4)h

4. 1. 4. 2 - Eliminationshalbwertszeit: aktive Metabolite
alpha-Hydroxymidazolam: 0,8-1h

4. 1. 5 - Sonstige pharmakokinetische Angaben
Die Eliminationskinetik von Midazolam ist für die i.v. Infusion die gleiche wie nach Bolus-Injektion.
Nach einmal abendlicher oraler Gabe kumuliert Midazolam nicht. Die Pharmakokinetik nach oraler Applikation ist im Dosisbereich 7,5-15 mg linear.
Cmax-Werte von Midazolam und alpha-Hydroxymidazolam nach i.m. Applikation entsprechen etwa 50% der nach i.v. Gabe erreichten Spiegel.

4. 2 - Wirkungszeitverlauf

4. 2. 1 - Wirkungseintritt
i.v., Sedation: 2 min nach Applikation
i.m., Sedation: innerhalb von 15 min (Kinder 5 min) nach Applikation

4. 2. 2 - Wirkungsmaximum
i.v., Sedation: 5-10 min nach Applikation
i.m., Sedation: 30-60 min (15-30 min) nach Applikation

4. 2. 3 - Wirkungsdauer
i.v., anterograde Amnesie (bei vollständiger Sedation): 1-1,5h
i.m., Sedation: durchschnittlich 2h, bis zu 6h möglich

4. 2. 4 - Ergänzungen zum Wirkungszeitverlauf
Aufgrund der raschen Elimination ist bei repetitiver Gabe von 7,5 und 15 mg Midazolam peroral eine Kumulation des Wirkstoffes sowie des Hauptmetaboliten nicht zu erwarten.

4. 3 - Resorption/Absorption

4. 3. 2 - Bioverfügbarkeit
- oral: 30-50%
- i.m.: etwa 90%
- rektal: etwa 50%
- intranasal (keine Darreichungsform): etwa 60%

4. 3. 3 - Ergänzungen zur Resorption
Die Resorptionshalbwertszeit nach i.m. Gabe beträgt etwa 10 min, nach oraler Applikation 5-20 min.

4. 4 - Verteilung

4. 4. 1 - Verteilungsvolumen
- im steady state: 0,7-1,2 l/kg

4. 4. 2 - Plasmaproteinbindung
95-98% (v.a Albumin)

4. 4. 4 - Liquorgängigkeit
Die Passage in die Zerebrospinalflüssigkeit erfolgt langsam und nicht signifikant.

4. 4. 5 - Verteilung, sonstige Angaben
Die Verteilung von Midazolam im Gewebe erfolgt sehr rasch mit einer Halbwertszeit von 6-15(-30) min nach i.v. Applikation (schneller, starker Abfall der Plasmakonzentration).

4. 5 - Clearance

4. 5. 1 - First-pass
50 (30-60)%, Leber und Intestinum

4. 5. 2 - Metabolismus/Biotransformation
Midazolam wird durch zwei Hydroxylierungsschritte (Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4) zu alpha-Hydroxymidazolam (1-Hydroxymethylmidazolam) und 4-Hydroxymidazolam sowie alpha,4-Dihydroxymidazolam mit anschließender Glucuronidierung verstoffwechselt (nahezu vollständige Biotransformation nach oraler Gabe).
Es existieren keine Hinweise auf einen genetischen Polymorphismus im oxidativen Metabolismus von Midazolam.
Midazolam ist Substrat der Cytochrom P 450-Isoenzyme CYP2B6 und v.a. CYP3A4, die Substanz inhibiert CYP 3A4 und CYP 2C8/9.

4. 5. 3 - Aktive Metaboliten (incl. Eliminationsweg)
alpha-Hydroxymidazolam stellt im Plasma den Hauptmetaboliten mit ähnlicher Wirksamkeit wie die Muttersubstanz dar (12% der Plasma-Konzentration von Midazolam, Beitrag zu pharmakologischen Wirkung etwa 10% nach i.v. Applikation, nach oraler Applikation etwa 30-50% der Plasmakonzentrationen von Midazolam und Beitrag zur Wirkung etwa 34%, Plasmaproteinbindung 89%, Eliminationshalbwertszeit 0,8-1h, Elimination renal nach Glucuronidierung).
4-Hydroxymidazolam sowie alpha,4-Dihydroxymidazolam sind ebenfalls aktiv, die Dihydroxyverbindung allerdings nur geringfügig.

4. 5. 4 - Gesamtclearance
300-500(-800) ml/min bzw. 5-11 ml/kg/min

4. 5. 7 - Ausscheidung

4. 5. 7. 1 - Ausscheidung, renal
parenteral: 60-90% der Dosis (45-60% bzw. 60-70% alpha-Hydroxymidazolam-Glucuronid nach i.v. bzw. p.o. Applikation, daneben 4-Hydroxymidazolam-Glucuronid bzw. Dihydroxymidazolam-Glucuronid, <1% unveränderte Substanz)

4. 5. 7. 2 - Ausscheidung, biliär/intestinal
oral: etwa 2-10%

4. 5. 7. 4 - Angaben zum Übergang in die Muttermilch

4. 5. 7. 4. 1 - Übergang in die Muttermilch
ja

4. 5. 7. 4. 2 - Ergänzungen zum Übergang in die Muttermilch
Der Milch/Plasma-Quotient betrug nach Applikation von 15 mg/Tag p.o. im steady state etwa 0,3. Die Halbwertszeit in der Milch betrug 2-3 Monate post partum weniger als 2 Stunden.
Nach Einnahme von 15 mg Midazolam am Abend wurde die unveränderte Substanz und ihr Hauptmetabolit nicht mehr in messbaren Konzentrationen am folgenden Morgen in der Muttermilch gefunden. Die Spitzenkonzentrationen von Midazolam wurden mit 28 und 24 nmol/l nach 1 und 2h gemessen. Daraus wurde geschlossen, dass praktisch kein Midazolam über die Muttermilch auf das Kind übergeht, wenn später als 4h nach der oralen Einnahme gestillt wird.

4. 6 - Angaben zur Dialysierbarkeit

4. 6. 1 - Dialysierbarkeit
keine Angabe

4. 7 - Kinetik bei pathophys. Zuständen/bes. Lebensalter

4. 7. 1 - Kinetik bei Niereninsuffizienz
chronische Niereninsuffizienz: Eliminationshalbwertszeit ähnlich der gesunder Probanden, erhöhtes Verteilungsvolumen, reduzierte Plasmaproteinbindung
akutes Nierenversagen: Clearance 2 ml/kg/min

4. 7. 2 - Kinetik bei Leberinsuffizienz/-funktionsstörungen
verlängerte Eliminationshalbwertszeit, Leberzirrhose: Halbwertszeit etwa 5-8h, Clearance etwa 250 ml/min

4. 7. 3 - Kinetik im hohen Lebensalter
Eliminationshalbwertszeit bei einem Alter >60 Jahre bis zu 3mal länger, leicht erhöhtes Verteilungsvolumen

4. 7. 4 - Kinetik im Kindesalter
rektale Resorptionsrate: ähnlich wie die Erwachsener
Bioverfügbarkeit geringer: 5-18%
Eliminationshalbwertszeit, Alter 3-10 Jahre, nach rektaler oder i.v. Applikation: 1-1,5h, Alter 8-17 Jahre: 0,75h (erhöhte Clearance)

4. 7. 5 - Kinetik bei Neugeborenen/Säuglingen
Neugeborene: Eliminationshalbwertszeit 6-12h, verringerte Clearance (0,07-0,12 l/kg/h)

4. 7. 6 - Kinetik bei anderen Erkrankungen
- Adipositas: mittlere Halbwertszeit: 5,9h, Grund: 50%ige Zunahme des um das Körper-Gesamtgewicht korrigierten Verteilungsvolumens, Clearance ähnlich der Normalgewichtiger
- schwere (dekompensierte) Herzinsuffizienz und niedriges Herzminutenvolumen: verlängerte Eliminationshalbwertszeit, erhöhtes Verteilungsvolumen
- Schwerkranke bzw. Intensivpatienten: Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit bis zu 6mal möglich

4. 7. 7 - Sonstige Angaben zu Besonderheiten der Kinetik
Pharmakokinetische Parameter sind bei älteren Männern weniger vorhersagbar als bei älteren Frauen.


(Quelle ABDA Datenbank, Datenstand Rohypnol 2002, Valium & Dormicum 2004)

[RS-USER-emergency doc]

Gibts 'n Preis für das längste Posting des Monats?

:)

[RS-USER-Elektro-Dengel]

Original geschrieben von emergency doc
Gibts 'n Preis für das längste Posting des Monats?

:)

Bestimmt, aber für "copy & paste" gilt der nicht! :D

[RS-USER-pille]

Original geschrieben von Elektro-Dengel
Bestimmt, aber für "copy & paste" gilt der nicht! :D

eben...

ich halte es da wie mein Prof in pharm. Chemie:
"Man muß nicht alles wissen, man muß nur wissen, wo es steht"

Daß ich die DB nun für gutes Geld erworben in der Apo einsetze, kann sich ja auch mal a.a.O. lohnen. Zumal im laufenden Betrieb der Apo mal "eben" eingeflochten, ohne hier laufende Prozesse zu stören, rechtfertigt etwas den ausufernden Charakter.
C&P formatiert eben nie wunschgemäß...

Man kann es sicherlich etwas eindampfen, allein die Zeit...
Ansonsten, wie gesagt, für jeden ist womöglich was dabei, was vor langer Zeit mal gelehr(n)t wurde und in Hintergrund geraten ist.
:peace:

[RS-USER-Küchenhexe]

Das ist ja cool, pille... :)

Du hast sowas doch bestimmt auch für Ketanest und Morphium? Da haben sich nämlich hier vor ein paar Tagen einige Fragen ergeben!

[RS-USER-pille]

Original geschrieben von Küchenhexe
Du hast sowas doch bestimmt auch für Ketanest und Morphium? Da haben sich nämlich hier vor ein paar Tagen einige Fragen ergeben!

Moin,

Na klar,
ich schick's Dir mal als PN, um das Thema hier fremdstofflich nicht zu verwässern. Vorausgesetzt, es steht was drin... was bei "nur klinischen" Präps nicht unbedingt der Fall ist
:)

Sollte das von allgemeinem Interesse sein, so lasst's mich wissen.

Ich bin aber erst ab Montag wieder online, da ich das WE in Bad Hersfeld verbringe.