Eine Milzschwellung ist recht häufig zu beobachten. Es gibt laut Herold drei Verlaufsformen, eine davon ist die generalisierte Form mit LK-Schwellung, Milzschwellung (CAVE! Rupturgefahr) und Tonsilitis. Wahrscheinlich fischt die Milz die EBV-infizierten B-Lymphozyten aus dem Blut und schwillt dabei an. Bei einigen Patienten ist die Milzschwellung der erste Hinweis auf Mononukleose.